Absolventă a Academiei de Cultură a Letoniei din Riga. În anii 80 Sandra Kalniete a fost una dintre fondatoarele Frontului Popular Leton, principala organizației de opoziție letonă. În anul 1991 a preluat postul de viceministru al afacerilor externe, începând cu 1993 a îndeplinit funcția de ambasador al Republicii Letone la ONU (1993-1997), în Frața (1997-2000) și la UNESCO (2000-2002). În anul 2004 a devenit primul comisar european al Letoniei. Începând cu anul 2009 este deputată în Parlamentul European, unde este președinta grupului de Reconciliere a Istoriilor Europene (Reconciliation of European Histories). Sandra Kalniete este autoarea cărții „With Dance Shoes in Siberian Snows” (łot. Ar balles kurpēm Sibīrijas sniego), care a fost tradusă în câteva zeci de limbi, dedicată istoriei familiei Kalniete și perioadelor de exil în Siberia.
Sandra Kalniete este membru-observator în Consiliul Consultativ al REMS.